2021年8月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--作为目前最为火热的免疫治疗技术之一，CAR-T细胞疗法是目前免疫疗法研究的主要方向之一。
作为创新型的免疫治疗技术，CAR-T细胞疗法从诞生之初就以其超高的初次缓解率著称，基本上大多数接受治疗的晚期癌症患者(血液肿瘤患者)都可以达到有效的缓解，这个数据可以达到90%以上[1]，而根据最新发表在NEJM上CAR-T细胞疗法的5年长期随访数据来看，患者的持续缓解可以达到58%乃至于60%，这对于晚期血液肿瘤患者来说，不得不说是一个相当可喜的数据。
目前，CAR-T疗法的研究方向主要分为自体CAR-T和同种异体CAR-T两种。
自体CAR-T细胞的制备首先须从患者外周血中取出T细胞，进行体外扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输至患者体内。此外，在制备CAR-T细胞的同时，患者须接受预处理化疗（即清淋），通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的CAR-T细胞的排斥反应，以提高CAR-T细胞注入后的疗效。▲ 自体CAR-T和同种异体CAR-T疗法的制造流程（图片来源：Allogene公司官网）
目前，美国已有5款CAR-T细胞疗法获批上市，国内复星凯特的CAR-T细胞疗法已经获批上市，药明巨诺的CAR-T产品上市申请也已经进入“待审批”。目前。获批上市的CAR-T疗法均为自体CAR-T疗法，这意味着医生需要从患者体内获取T细胞，在体外通过基因工程在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将增殖后的细胞输回患者体内。由于自体CAR-T细胞是从患者自身采集的，避免了许多问题，例如患者自身免疫系统的排斥反应、道德伦理问题等，同时多项研究中表明自体CAR-T细胞的有效性较高。但是由于自体CAR-T细胞是采集患者自身的细胞，需要单人单次，现做现用，一个是耗时长久，一般CAR-T制备时间为2-3周，通常肿瘤患者的病情变化大，有可能会来不及制备。另外一点是，自体细胞产品的“个性化”途径，意味着每一个批次都是不同的，即可能同一个人的同一种CAR-T产品都是不同批次，这代表了成百上千的产品批次，繁重的工作量，大量的生产设备，这也是成本不低的原因。
同时，有些患者因为身体健康水平，前期治疗等多种原因，无法提供足够的T细胞，导致他们不能从这一突破性技术中获益。
由于CAR-T作为一种“活药物”，与其它传统药物相比，其制备流程更为复杂，质量控制环节众多，“药物”的储存和运输要求更为严苛，意味着价格不低。目前国际上CAR-T细胞治疗的价格一般在20-50万美元之间。国内复星凯特目前的最终定价还未公布，此前网传为120万人民币/袋。在美国、欧盟以及其他国家/地区，CAR-T疗法已经进入医保范围，但是价格还是阻碍患者用药的一大痛点。日前，医保局公布的《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，复星凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液也在其中，意味着复星凯特将在今年参加医保谈判，以确定是否能够进入医保目录。因此，细胞产品的售价影响了受众范围，降低CAR-T细胞疗法的成本将取决于几个因素，其中之一就是制造过程。相信在未来几年中，随着细胞疗法的产业逐渐成型和扩大，产品的制造成本会大大降低。同种异体细胞疗法概念的出现就理所当然，并且随着同种异体细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。同种异体CAR-T细胞是使用同种异体来源或是从iPSC来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞，又被称为“现货”（off-the-shelf）和通用型。通常情况下，是从健康的捐赠者体内收集T细胞或直接使用干细胞来源的T细胞，然后经过基因工程敲除/不敲除引起免疫排斥的基因以及装载CAR。通用CAR-T细胞疗法的使用可能提供简化工程细胞制造，甚至可允许创建“现货”产品，促进更快速和更便宜的治疗。实现“现货”概念的CAR-T细胞，理论上可以如同“药品”一般，随时可供使用，无需等待。
1.从单一健康供体提供的细胞可以生成大量CAR-T细胞，满足大量患者的需求。例如，致力于开发同种异体CAR-T细胞的Allogene公司表示，从一名健康供体中获得的细胞可以满足多位癌症患者所需的CAR-T疗法。2.这些细胞已经生成并且冰冻在库存中，需要接受治疗的患者只需要解冻库存的疗法就可以立即接受治疗，消除了自体CAR-T疗法制造过程中产生的延迟。3.通常癌症患者由于自身T细胞数目的限制，导致他们无法接受多次CAR-T疗法的治疗。而同种异体CAR-T疗法可以更容易重复对患者进行治疗，并且改变CAR-T疗法靶向的抗原，克服对CAR-T疗法的抗性。但同种异体CAR-T也并非十全十美，该疗法不可避免的需要解决两大挑战：1.输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）。
2.由于人体的自身免疫限制，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。
此外，近日一篇发布在Nature Reviews Clinical Oncology上的论文Will allogeneic CAR T cells for CD19+ malignancies take autologous CAR T cells ‘off the shelf’为我们带来了自体CAR-T疗法和同种异体CAR-T疗法，在临床试验方面的对比结果。
首先是疗效方面：根据论文中的异体CAR-T的临床实验数据显示患者的总体应答率为67%，中位持续应答时间为4.1个月；6个月时，无进展生存率为27%，总生存率为55%。而目前，大多数自体CAR-T细胞治疗的初次总体应答率可以达到90%左右，而5年持续缓解率在58%。根据这个数据来看，自体CAR-T疗法的治疗效果更佳。
其次需要比较的就是CAR-T细胞在体内的扩增和可检测性：众所周知，CAR-T细胞能否持久在人体循环，对于后期肿瘤是否会复发至关重要。研究人员就此对两种CAR-T疗法分别进行了检测对比：检测结果显示在接受治疗的21例患者中，有3例在42天之后还可以检测到异体CAR-T细胞，只有1例在第120天后仍然可以检测到异体CAR-T细胞。而使用的自体CAR-T细胞中位存活时间可以达到168天，并且有相当一部分患者在第20个月的还可以检测到自体CAR-T细胞，因此从扩增能力来说，自体CAR-T细胞更胜一筹。
第三则是副作用的对比。和自体CAR-T细胞治疗相比，异体CAR-T细胞的副作用发生比例和严重程度都更高一些。作为最常见的副作用之一，异体CAR-T细胞疗法的细胞因子风暴（CRS）发生概率达到了91%，并且14%都是3级和4级不良反应；另外，另一个常见的副作用神经毒性，也有38%的患者发生。
除此之外还要考虑的就是治疗给患者带来负担——在输注异体的CAR-T细胞的时候，需要对患者进行更强烈的淋巴清扫从而达到降低排斥的作用，这对于患者的自身的身体来说也是一个不小的治疗负担。
就目前的生物技术而言，综合来说还是自体CAR-T的临床表现更加优异，异体CAR-T细胞治疗依旧需要进一步的发展。但异体CAR-T细胞能解决CAR-T疗法难以制备，生产周期长，价格不菲的痛点，就注定了它具有极大的潜力等待人们挖掘。
我们相信，在各位科学家、研究者们的孜孜研究下，在生物技术不断更新迭代的浪潮之下，CAR-T疗法能为全球病患带来新的突破。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41571-021-00485-1
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